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肠道细菌“操控”？这些代谢物或成糖尿病干预新靶点。

撰文：吴樱

近年来，2型糖尿病（T2DM）的发病率呈上升趋势，成为全球公共卫生面临的重大挑战。T2DM受遗传和环境等多种因素影响，其发病机制复杂，存在明显的病理生理异质性和不同亚组[1]。越来越多的研究表明，肠道微生物群在T2DM的发生发展中扮演着重要角色，而代谢组学作为研究生物体内代谢产物变化的有力工具，为揭示T2DM的发病机制提供了新的视角[2,3]。

近日，一项发表于

Nature Medicine的研究 [ 4] ，深入探讨了肠道菌群-代谢组动态变化与血糖控制受损以及生活方式改变之间的关系，系统揭示了肠道微生物与血液代谢物的动态互作在糖代谢异常中的作用，并提出了基于微生物-代谢轴的个性化干预策略

图 研究截图

研究设计：双队列验证与多组学整合

该研究基于瑞典两大队列——IGT队列（发现队列，n=697）和SCAPIS队列（验证队列，n=470），纳入从正常糖耐量（NGT）到初发T2DM的个体，通过以下步骤展开：

代谢组学分析：检测978种血浆代谢物，涵盖氨基酸、脂类、异生物质等类别。

肠道微生物宏基因组测序：鉴定1,427个共丰度基因群（MGS），代表不同微生物物种。

机器学习模型（GBDT算法）：整合临床数据、饮食问卷和微生物特征，预测代谢物水平并评估其与糖代谢异常的关联。

外部验证：在以色列、英国和中国队列中验证关键发现，并通过无菌小鼠模型确认微生物依赖性代谢物。同时构建了一个开放访问的网络服务器，方便研究人员对代谢组数据进行探索、可视化和荟萃分析。

核心发现：微生物-代谢轴的“失衡”与临床意义

1.微生物组贡献近1/3的血液代谢物变异，关键菌种浮出水面

研究人员使用梯度提升决策树（GBDT）算法评估了临床表型、肠道微生物群和饮食对血浆代谢物的相对预测能力。

结果发现，65.9%的代谢物与至少一个特征组显著相关。其中，临床因素（如年龄、性别、体重指数、血压等34个指标）的整体贡献最大，对代谢物循环水平的预测能力最强，可解释13.6%~66.3%的变异；肠道微生物群数据次之，可解释7.8%~47.2%的变异；饮食数据可解释1.3%~38.3%的变异。在整个代谢组中，临床、微生物群和饮食数据的相对预测能力分别为56.2%、29.4%和12.4%，表明肠道微生物群对血液代谢物变异的贡献接近三分之一，远高于健康个体。

2.502种代谢物锁定糖代谢异常“分子标签”

研究共鉴定出759种与血糖控制受损相关的潜在代谢物，其中糖代谢异常患者中502种代谢物发生显著改变。这些代谢物主要涉及脂质和氨基酸代谢。进一步分析发现，部分代谢物在不同前驱糖尿病和T2DM亚组中共享，部分则具有亚组特异性。与NGT相比，143种（28.5%）代谢物与微生物组相关。

与NGT的对照组相比：

在孤立性空腹血糖受损（IFG）人群中，58.9%的代谢物与肥胖重叠，凸显肝脏胰岛素抵抗的核心作用。

在孤立性糖耐量异常（IGT）人群中，与肥胖相关的代谢物占比最低（26.2%），提示其更受环境因素（如久坐、饮食）驱动。

在复合型葡萄糖不耐受（CGI）人群中，有450种代谢物水平显著不同。

在初诊T2DM人群中，有585种代谢物水平显著不同。

跨疾病共性：52.3%的代谢物与急性冠脉综合征（ACS）患者重叠，提示代谢紊乱是心肾共病的早期信号。

3.饮食-微生物群相互作用对血糖控制的影响

在确定的502种与血糖失衡相关的血液代谢物中，通过SHAP（SHapley Additive exPlanation）方法进行特征归因分析，研究发现特定的宏基因组物种（MGSs）和生活方式因素对影响血糖控制的血浆分子特征有潜在影响。

马尿酸（hippurate）：是一种已知的代谢健康标志物，血液中马尿酸盐水平较高，通常与更好的代谢健康、更低的T2DM风险有关。该研究发现Hominifineneccus microfluidus（毛螺菌科）与其水平正相关。Blautia uexlerae（另枝菌属）与马尿酸负相关，二者通过苯甲酸代谢形成竞争性互作网络。

青春双歧杆菌（Bifidobacterium adolescentis）可降低α-酮丁酸和2-羟基丁酸，改善餐后血糖波动。

异熊去氧胆酸盐（Isoursodeoxycholate）：这是一种次级胆汁酸。研究发现，一种叫做Ruminococcus gnavus的细菌与它的水平升高有关。已知R. gnavus能够产生这种特殊的胆汁酸，而这种胆汁酸可能与炎症和心血管代谢疾病风险增加有关。

此外，研究还发现血浆代谢组能反映肠道微生物群的个体差异，解释了49.4%的α多样性变异，且微生物群与脂质、氨基酸的相互作用存在关联性。

4.生活方式对糖尿病相关代谢物的调节作用

研究分析了饮食和运动干预的纵向试验数据，发现约65.9%与T2DM相关的代谢物可通过特定的饮食或运动干预发生可逆变化。

但不同代谢物对不同干预方式的反应存在差异，部分代谢物仅对饮食干预有反应，部分仅对运动干预有反应，还有部分对两种干预均有反应或均无反应。

饮食干预（低碳水高蛋白饮食）：14天内显著改善77种脂类和39种氨基酸代谢物，如降低7α-羟基-3-氧代-4-胆甾烯酸（7-HOCA，肝脂紊乱标志物）。

运动干预（急性有氧运动）：逆转21种代谢物，如支链脂肪酸（BCFA），但对马尿酸无短期影响。

协同作用：65.9%的异常代谢物可通过至少一种干预逆转，但最优效果需联合策略。例如，长期运动可提升马尿酸水平，而饮食则调控胆汁酸代谢。

小结

该研究首次在未经治疗的个体中鉴定出502种与血糖控制改变相关的代谢物，其中143种与肠道微生物群相关，表明微生物群-代谢组的紊乱与血糖控制变化密切相关。这些代谢物有望作为生物标志物或治疗靶点，用于评估生活方式对代谢健康的影响。此外，研究证实了微生物群-代谢组轴在心血管疾病发生前就已发生改变，强调了早期针对肠道微生物群进行干预的重要性。未来，综合生活方式干预联合针对肠道微生物群-代谢组轴的精准治疗，可能成为T2DM防治的新方向。

参考文献：

[1]. Nair, A. T. N. et al. Heterogeneity in phenotype, disease progression and drug response in type 2 diabetes. Nat. Med. 28, 982–988 (2022).

[2]. Wu, H., Tremaroli, V. & Bäckhed, F. Linking microbiota to human diseases: a systems biology perspective. Trends Endocrinol. Metab. 26, 758–770 (2015).

[3]. Wang, G. et al. Integrating genetics with single-cell multiomic measurements across disease states identifies mechanisms of beta cell dysfunction in type 2 diabetes. Nat. Genet.

[4]. Wu H, Lv B, Zhi L, et al. Microbiome-metabolome dynamics associated with impaired glucose control and responses to lifestyle changes. Nat Med. 2025 Apr 8.

责任编辑｜小林

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